Rivaroxabán e inhibidores selectivosde la recaptación de serotonina: Análisis comparativo del riesgo de sangrado / Rivaroxaban and selective serotonin reuptake inhibitors: Bleeding risk resulting from their concomitant use

Objetivo: La combinación de rivaroxabán e inhibidores selectivos de larecaptación de serotonina presenta un riesgo de interacción farmacodinámicay farmacocinética que depende del tipo de inhibidor selectivo dela recaptación de serotonina empleado, ya que algunos son inhibidoresdel citocromo p450, mientras que otros no lo son. El objetivo del presenteestudio fue evaluar con datos de vida real si el tipo de inhibidor selectivode la recaptación de serotonina utilizado influye en la frecuencia y en lagravedad de sangrado en pacientes anticoagulados con rivaroxabán.Método: Estudio observacional, longitudinal, retrospectivo y unicéntrico,realizado entre enero de 2016 y febrero de 2020 en pacientes ≥ 18 añosque recibían rivaroxabán, en indicaciones autorizadas y financiadas, y queestaban siendo tratados concomitantemente con inhibidores selectivos dela recaptación de serotonina. Se establecieron dos cohortes en funcióndel inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina coadministrado:inhibidores del CYP3A4 (grupo 1) —sertralina, fluoxetina y paroxetina—,y no inhibidores del CYP3A4 (grupo 2) —citalopram y escitalopram—. Seanalizaron los eventos hemorrágicos, la gravedad del sangrado, la dosisdiaria de rivaroxabán y la medicación concomitante que pudiese influir enel riesgo de sangrado.Resultados: Se incluyeron 146 pacientes (89 en el grupo 1 y 57 en elgrupo 2) y se identificaron un total de 35 eventos hemorrágicos (24% delos pacientes), de los que 12 fueron eventos mayores y 23 menores. Lafrecuencia de sangrado fue ligeramente mayor en el grupo 1 que en el 2(25,8% versus 21%), pero no se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos, ni tampoco en la frecuencia de sangrados mayores (10,1%versus 5,3%; p = 0,235) o menores (13,5% versus 15,8%; p = 0,496).

Objective: The combination of selective serotonin reuptake inhibitorswith rivaroxaban may result in a dual interaction (pharmacokinetic andpharmacodynamic) depending on the type of selective serotonin reuptakeinhibitor employed (CYP3A4-inhibiting vs. non-CYP3A4 inhibiting). Thepurpose of this study was to use real world data to determine if the typeof selective serotonin reuptake inhibitor used plays a role in the risk andseverity of bleeding in patients receiving rivaroxaban.Method: This was a single-center retrospective longitudinal observationalstudy carried out between January 2016 and February 2020 inpatients aged 18 years or older treated concurrently with rivaroxaban(prescribed for treatments) and a selective serotonin reuptake inhibitor. Patients were divided into two groups according to the selective serotoninreuptake inhibitor they received, i.e., a CYP3A4 inhibitor (group 1): sertraline,fluoxetine and paroxetine, or a non-CYP3A4 inhibitor (group 2):citalopram and escitalopram. We analyzed the bleeding events and severity,the daily dose of rivaroxaban used and the medication administeredconcomitantly.Results: A total of 146 patients were included (89 in group 1 and 57in group 2) and 35 bleeding events (24% of patients) were identified, of which 12 were major and 23 were minor. The bleeding rate was higherin group 1 (25.8% vs 21.0%) but there were no differences in major bleeding(10.1% vs 5.3%; p = 0.235) or minor bleeding (13.5% vs 15.8%;p = 0.496).

Impacto de la pandemia por COVID-19 en persona sana y físicamente activa. Reporte de un caso y actualización de los principales hallazgos / Impact of the COVID-19 pandemic on a healthy and physically active person. Case report and update of the main findings

Introducción. No todas las personas expuestas al COVID-19 desarrollan una en-fermedad respiratoria grave y el número de personas adultas jóvenes sin patologías previas, afectadas gravemente por el virus, viene en aumento. Se ha evidenciado un gran número de síntomas inespecíficos y complicaciones, posterior a la recuperación. Objetivo. Evaluar las repercusiones en un sujeto sano y físicamente activo que pre-sentó complicaciones médicas graves y complicaciones posteriores al COVID-19. Reporte de caso. Hombre de 41 años de edad, físicamente activo y sin enfermeda-des conocidas, en quien se documenta infección por SARS-CoV2 con prueba PCR positiva. Requirió 22 días en UCI, 17 días en hospitalización general, 57 días de incapacidad y posterior a doce meses presenta pérdida evidente de peso y de memo-ria, dificultad para pensar y concentrarse, pérdida de masa muscular, compromiso de la función hepática, cansancio y fatiga, dolor muscular, problemas para dormir, cambios en el estado de ánimo y alteraciones del gusto. De acuerdo con los actuales hallazgos, la producción de un tipo de anticuerpo impide que el sistema inmune ten-ga una respuesta adecuada contra la enfermedad. Sumado a esto, se ha descrito una nueva puerta de entrada del virus en el organismo: la proteína neuropilina-1 (NRP1), además de la posible disminución del surfactante que permite la flexibilidad de los pulmones. Lo anterior podría dar respuestas a las complicaciones en personas sanas y físicamente activas posterior a la infección por COVID-19. Conclusiones. Entendiendo que el COVID-19 es una enfermedad reciente, aún hay mucha información por recolectar para así entender su comportamiento en el cuerpo humano. Sin embargo, las investigaciones van dando evidencia del porqué el COVID-19 puede generar graves complicaciones médicas en personas sanas y físicamente activas. Son necesarias más investigaciones con esta población, para así realizar planteamientos de manejo clínico acordes a la enfermedad y evitar desenlaces fatales.

Introduction. Not all people exposed to COVID-19 develop a severe respiratory disease and the number of young adults without previous pathologies, seriously af-fected by the virus, is increasing. Many of non-specific symptoms and complications have been evidenced after the recovery. Objective. To evaluate the repercussions in a healthy and physically active subject who presented serious medical complications and post-COVID-19 complications.Case report. A 41-year-old man, physically active and without known diseases, in whom SARS-CoV2 infection with a positive PCR test is documented. He required 22 days in the ICU, 17 days in general hospitalization, 57 days of disability and after twelve months there is evident weight and memory loss, difficulty thinking and con-centrating, loss of muscle mass, compromised liver function, tiredness and fatigue, muscle pain, sleep problems, changes in mood, and alterations in the taste. According to the current findings, the production of a type of antibody prevents the immune system from having an adequate response against the disease. In addition to this, a new gateway for the virus into the body has been described: the protein neuropilin- 1 (NRP1), as well as the possible decrease in surfactant that allows the flexibility of the lungs. This could provide answers to complications in healthy and physically active people after COVID-19 infection. Conclusions. Understanding that COVID-19 is a recent disease, there is still a lot of information to collect to understand its behavior in the human body. However, research is providing evidence on why COVID-19 can cause serious medical compli-cations in healthy and physically active people. Understanding that it is a multifac-torial situation, more research is necessary with this population in order to carry out clinical management approaches according to the disease and avoid fatal outcomes.

Increased Fetal Cardiovascular Disease Risk: Potential Synergy Between Gestational Diabetes Mellitus and Maternal Hypercholesterolemia.

Cardiovascular diseases (CVD) remain a major cause of death worldwide. Evidence suggests that the risk for CVD can increase at the fetal stages due to maternal metabolic diseases, such as gestational diabetes mellitus (GDM) and maternal supraphysiological hypercholesterolemia (MSPH). GDM is a hyperglycemic, inflammatory, and insulin-resistant state that increases plasma levels of free fatty acids and triglycerides, impairs endothelial vascular tone regulation, and due to the increased nutrient transport, exposes the fetus to the altered metabolic conditions of the mother. MSPH involves increased levels of cholesterol (mainly as low-density lipoprotein cholesterol) which also causes endothelial dysfunction and alters nutrient transport to the fetus. Despite that an association has already been established between MSPH and increased CVD risk, however, little is known about the cellular processes underlying this relationship. Our knowledge is further obscured when the simultaneous presentation of MSPH and GDM takes place. In this context, GDM and MSPH may substantially increase fetal CVD risk due to synergistic impairment of placental nutrient transport and endothelial dysfunction. More studies on the separate and/or cumulative role of both processes are warranted to suggest specific treatment options.

Rivaroxaban and selective serotonin reuptake inhibitors: Bleeding risk resulting from their concomitant use.

OBJECTIVE: The combination of selective serotonin reuptake inhibitors with  rivaroxaban may result in a dual interaction (pharmacokinetic and pharmacodynamic) depending on the type of selective serotonin reuptake inhibitor employed (CYP3A4-inhibiting vs. non-CYP3A4 inhibiting).  The purpose of this study was to use real world data to determine if the type of  selective serotonin reuptake inhibitor used plays a role in the risk and severity of bleeding in patients receiving rivaroxaban. Method: This was a single-center retrospective longitudinal observational study carried out between January 2016 and February 2020 in patients aged 18 years or older treated concurrently with rivaroxaban (prescribed for treatments) and a selective serotonin reuptake  nhibitor. Patients were divided into two groups according to the selective  serotonin reuptake inhibitor they received, i.e., a CYP3A4 inhibitor (group 1):  sertraline, fluoxetine and paroxetine, or a non-CYP3A4 inhibitor (group 2): citalopram and escitalopram. We analyzed the bleeding events and  everity, the daily dose of rivaroxaban used and the medication administered concomitantly. RESULTS: A total of 146 patients were included (89 in group 1 and 57 in group  2) and 35 bleeding events (24% of patients) were identified, of  which 12 were  major and 23 were minor. The bleeding rate was higher in group 1  (25.8% vs 21.0%) but there were no differences in major bleeding (10.1% vs  5.3%; p = 0.235) or minor bleeding (13.5% vs 15.8%; p = 0.496). The  bleeding rate with a daily rivaroxaban dose of 20 mg was 9% (8/89) in group 1  and 14% (8/57) in group 2 (p = 0.2137), as compared with 16.9% (15/89)  in group 1 versus 7% (4/57) in group 2 (p = 0.042) for a daily 15 mg dose. CONCLUSIONS: Although the type of selective serotonin reuptake inhibitor used  concurrently with rivaroxaban was not found to influence the patients' bleeding  risk, a significant increase in the risk of bleeding was  bserved based on the dose of rivaroxaban used.

OBJETIVO: La combinación de rivaroxabán e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina presenta un riesgo de interacción  farmacodinámica y farmacocinética que depende del tipo de inhibidor selectivo  de la recaptación de serotonina empleado, ya que algunos son inhibidores del  citocromo p450, mientras que otros no lo son. El objetivo del presente estudio  fue evaluar con datos de vida real si el tipo de inhibidor selectivo de la  recaptación de serotonina utilizado influye en la frecuencia y en la gravedad de  sangrado en pacientes anticoagulados con rivaroxabán. Método: Estudio observacional, longitudinal, retrospectivo y unicéntrico, realizado entre enero de 2016 y febrero de 2020 en pacientes ≥  18 años que recibían rivaroxabán, en indicaciones autorizadas y financiadas, y  que estaban siendo tratados concomitantemente con inhibidores selectivos de  la recaptación de serotonina. Se establecieron dos cohortes en función del  inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina coadministrado: inhibidores  del CYP3A4 (grupo 1) ­sertralina, fluoxetina y paroxetina­, y no inhibidores  del CYP3A4 (grupo 2) ­citalopram y escitalopram­. Se analizaron los eventos  hemorrágicos, la gravedad del sangrado, la dosis diaria de rivaroxabán y la  medicación concomitante que pudiese influir en el riesgo de sangrado. RESULTADOS: Se incluyeron 146 pacientes (89 en el grupo 1 y 57 en el grupo  2) y se identificaron un total de 35 eventos hemorrágicos (24% de los  pacientes), de los que 12 fueron eventos mayores y 23 menores. La frecuencia  de sangrado fue ligeramente mayor en el grupo 1 que en el 2 (25,8% versus 21%), pero no se encontraron diferencias significativas entre  ambos grupos, ni tampoco en la frecuencia de sangrados mayores  (10,1% versus 5,3%; p = 0,235) o menores (13,5% versus 15,8%; p =  0,496). La frecuencia de eventos hemorrágicos con la dosis de 20 mg fue del  9% (8/89) en el grupo 1 y del 14% (8/57) en el grupo 2 (p = 0,2137), mientras que con una dosis de 15 mg la frecuencia de eventos fue del 16,9% (15/89) en el grupo 1 y del 7% (4/57) en el grupo 2 (p = 0,042). CONCLUSIONES: No se han hallado diferencias significativas en el riesgo de  sangrado según el tipo de inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina  que se administre de forma concomitante al rivaroxabán. Sí se han observado  diferencias significativas en función de la dosis de rivaroxabán utilizada.

[Comparison of hospital consumption of immediate-release fentanyl: use or abuse?] / Comparación del consumo intrahospitalario de fentanilo de liberación inmediata en 2014 y 2017: ¿uso o abuso?

OBJECTIVE: Immediate-release fentanyl is indicated in the treatment of breakthrough pain in cancer patients who already receive opioids as background chronic analgesia. According to an alert issued by the Spanish Agency of Medicines, its consumption under non-authorized conditions has alarmingly increased in recent years, with a greater risk of abuse and dependence. The main objective of this study is to compare the off-label use of immediate-release fentanyl in our hospital during 2014 and 2017. METHODS: Retrospective cross-sectional descriptive study in which immediate-release fentanyl prescriptions were compared in adult patients admitted during 2014 and 2017 in a group 5 hospital. Variables were collected by the electronic medical record. The association study between qualitative variables was calculated using the χ2 test, and quantitative variables with the t-student test. RESULTS: In 2014, 0.43 immediate-release fentanyl prescriptions were made in our center for every 100 admissions, and in 2017 0.54/100 admissions. 22.1% (n=34) prescriptions were off-label in 2014, while in 2017 31.8% (n=76) (p=0.034). Both years, the most frequent off-label indications were healing of ulcers and wounds and non-cancer chronic pain. CONCLUSIONS: The use of immediate-release fentanyl in the hospital setting has considerably increased in comparison to 2014, as well as its off-label use.

OBJETIVO: El fentanilo de liberación inmediata está indicado en el tratamiento del dolor irruptivo en pacientes oncológicos que ya reciben opiáceos como analgesia de base crónica. Según una alerta emitida por la Agencia Española del Medicamento, su consumo en condiciones distintas a las autorizadas ha aumentado de manera alarmante en los últimos años, con mayor riesgo de que se produzca abuso y dependencia. El objetivo principal del estudio fue comparar el uso de fentanilo de liberación inmediata fuera de ficha técnica en pacientes hospitalizados en nuestro centro en 2014 y 2017. METODOS: Se realizó un estudio descriptivo transversal retrospectivo en el que se compararon las prescripciones de fentanilo de liberación inmediata en los pacientes adultos ingresados durante los años 2014 y 2017 en un hospital del grupo 5 (Hospital 12 de Octubre de Madrid). Las variables fueron recogidas mediante la historia clínica electrónica. El estudio de asociación entre las variables cualitativas se calculó mediante el test de la χ2, y las cuantitativas mediante la prueba de t-student. RESULTADOS: En 2014 se realizaron 0,43 prescripciones de fentanilo de liberación inmediata por cada 100 ingresos, y en 2017 0,54 por cada 100 ingresos. El 22,1% (n=34) de las prescripciones fueron fuera de ficha técnica en 2014, mientras que en 2017 resultaron el 31,8% (n=76) (p=0,034). Las indicaciones fuera de ficha técnica más frecuentes fueron la cura de úlceras y heridas, así como el tratamiento del dolor crónico no oncológico. CONCLUSIONES: El uso de fentanilo de liberación inmediata en el ámbito hospitalario sufre un aumento considerable en comparación con el año 2014, así como su uso fuera de las indicaciones autorizadas.

Comparación del consumo intrahospitalario de fentanilo de liberación inmediata en 2014 y 2017: ¿uso o abuso? / Comparison of hospital consumption of immediate-release fentanyl: use or abuse?

OBJETIVO: El fentanilo de liberación inmediata está indicado en el tratamiento del dolor irruptivo en pacientes oncológicos que ya reciben opiáceos como analgesia de base crónica. Según una alerta emitida por la Agencia Española del Medicamento, su consumo en condiciones distintas a las autorizadas ha aumentado de manera alarmante en los últimos años, con mayor riesgo de que se produzca abuso y dependencia. El objetivo principal del estudio fue comparar el uso de fentanilo de liberación inmediata fuera de ficha técnica en pacientes hospitalizados en nuestro centro en 2014 y 2017. MÉTODOS: Se realizó un estudio descriptivo transversal retrospectivo en el que se compararon las prescripciones de fentanilo de liberación inmediata en los pacientes adultos ingresados durante los años 2014 y 2017 en un hospital del grupo 5 (Hospital 12 de Octubre de Madrid). Las variables fueron recogidas mediante la historia clínica electrónica. El estudio de asociación entre las variables cualitativas se calculó mediante el test de la chi-cuadrado, y las cuantitativas mediante la prueba de t-student. RESULTADOS: En 2014 se realizaron 0,43 prescripciones de fentanilo de liberación inmediata por cada 100 ingresos, y en 2017 0,54 por cada 100 ingresos. El 22,1% (n=34) de las prescripciones fueron fuera de ficha técnica en 2014, mientras que en 2017 resultaron el 31,8% (n=76) (p = 0,034). Las indicaciones fuera de ficha técnica más frecuentes fueron la cura de úlceras y heridas, así como el tratamiento del dolor crónico no oncológico. CONCLUSIONES: El uso de fentanilo de liberación inmediata en el ámbito hospitalario sufre un aumento considerable en comparación con el año 2014, así como su uso fuera de las indicaciones autorizadas

OBJECTIVE: Immediate-release fentanyl is indicated in the treatment of breakthrough pain in cancer patients who already receive opioids as background chronic analgesia. According to an alert issued by the Spanish Agency of Medicines, its consumption under non-authorized conditions has alarmingly increased in recent years, with a greater risk of abuse and dependence. The main objective of this study is to compare the off-label use of immediate-release fentanyl in our hospital during 2014 and 2017. METHODS: Retrospective cross-sectional descriptive study in which immediate-release fentanyl prescriptions were compared in adult patients admitted during 2014 and 2017 in a group 5 hospital. Variables were collected by the electronic medical record. The association study between qualitative variables was calculated using the chi-square test, and quantitative variables with the t-student test. RESULTS: In 2014, 0.43 immediate-release fentanyl prescriptions were made in our center for every 100 admissions, and in 2017 0.54/100 admissions. 22.1% (n=34) prescriptions were off-label in 2014, while in 2017 31.8% (n=76) (p = 0.034). Both years, the most frequent off-label indications were healing of ulcers and wounds and non-cancer chronic pain. CONCLUSIONS: The use of immediate-release fentanyl in the hospital setting has considerably increased in comparison to 2014, as well as its off-label use

Desarrollo de una fórmula magistral de clofazimina para el tratamiento de tuberculosis extremadamente resistente en paciente lactante / Clofazimine suspension formulation for treating extremely resistant tuberculosis in a nursing patient

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Precipitado negro en nutrición parenteral / Black precipitate in parenteral nutrition

Introducción: durante la infusión de una nutrición parenteral sin lípidos se observó un precipitado negro en el filtro. Hay hallazgos similares publicados en los que se han detectado cobre y azufre (proveniente de la cisteína) en la composición del precipitado. Objetivo: comprobar que la cisteína y el cobre intervienen en la formación del precipitado. Métodos: se tomaron muestras de la solución de nutrición parenteral antes y después de su paso por el filtro. Se analizaron en ambas muestras las concentraciones de aminoácidos mediante cromatografía de intercambio iónico y derivatización post-columna con ninhidrina en un equipo Biochrom 30 y las de cobre mediante espectrometría de absorción atómica en un equipo PerkinElmer AAnalyst(TM) 200. Resultados: las concentraciones de cisteína y cobre en la solución disminuyeron en un 29,3% y 75,9%, respectivamente. Conclusiones: la disminución de las concentraciones de cisteína y cobre en la solución filtrada sugieren que ambos están involucrados en la formación del precipitado negro observado en el filtro

Introduction: a black precipitate was observed in the filter during the infusion of a parenteral nutrition without lipids. There are similar findings published in which copper and sulphur (from cysteine) were found in the composition of the precipitate. Objective: to determine if copper and cysteine are involved in the formation of the precipitate. Methods: samples of the parenteral nutrition solution were taken before and after its passage through the filter. Amino acids concentrations were analysed in both samples by ion exchange chromatography and post-column derivatization with ninhydrin in a Biochrom 30 device. Copper concentrations were measured by atomic absorption spectrometry in a PerkinElmer AAnalyst(TM) 200 device. Results: a decrease in cysteine concentration of 29.3% was found. The concentration of copper decreased by 75.9%. Conclusions: the decrease in the concentrations of cysteine and copper in the filtered solution suggest that both are involved in the formation of the black precipitate observed in the filter

Policistina-1 protege a los cardiomiocitos de la necrosis inducida por estrés mecánico / Policystin-1 protects cardiomyocytes from mechanical stress induced necrosis

Resumen: Antecedentes: La muerte de los cardiomiocitos es determinante en el desarrollo de patologías cardiacas posteriores al infarto del miocardio y la insuficiencia cardiaca. Las variaciones en la expresión de la familia de proteínas BCL-2 regulan vías, tanto de muerte, como de sobrevida celular. Así, BCL-2 es una proteína anti- apoptótica y NIX una proteína que induce la necrosis y/o la apoptosis celular. La Policistina-1 (PC1) es un mecanosensor vital para la función contráctil cardiaca; sin embargo, se desconoce su papel en la sobrevida de los cardiomiocitos durante el estrés mecánico. Objetivo: Determinar si PC-1 previene la muerte de los cardiomiocitos inducida por estrés mecánico y las proteínas BCL-2 y NIX. Métodos: Se utilizó cultivo de cardiomiocitos de ratas neonatas controles o deficientes en la expresión de PC1, estimulados con solución hiposmótica (HS), como modelo de estrés mecánico. Se midió la muerte por necrosis y apoptosis y los niveles de BCL-2 y NIX. Resultados: La deficiencia de la PC1 en los cardiomiocitos induce un aumento de la necrosis y los niveles proteicos de NIX en las células estimuladas con HS. El estrés mecánico induce la apoptosis basal relacionada a una disminución de BCL- 2, independiente de la expresión de la PC1. Conclusiones: La PC1 protege a los cardiomiocitos de la necrosis por estrés mecánico, lo que podría deberse en parte a su papel en la regulación de los niveles de las proteínas NIX.

Abstracts: Background: Cardiomyocytes death is a determining factor in the development of cardiac dysfunction after myocardial infarction and heart failure. The change in BCL-2 family protein expression regulates both cell death and survival pathways, whereas BCL-2 is an anti-apoptotic protein and NIX induces necrosis and/or apoptosis. Polycystin-1 (PC1) is a crucial mechanosensor for cardiac contractile function. However, its role in cardiomyocyte survival during mechanical stress is unknown. Aim: To study the relationship of PC1 with mechanical stretch-death in cardiomyocytes and the BCL-2, and NIX proteins. Methods. Controls or deficient expression of PC1 neonatal rat ventricular myocytes were stimulated with hypoosmotic solution (HS) and used as a model of mechanical stress. Necrosis or apoptosis cell death, BCL-2 and NIX protein levels were measured. Results: Deficient expression of PC1 increases cardiomyocyte necrosis and NIX protein levels in cells stimulated with HS. Mechanical stress induces basal apoptosis related to a decrease in BCL-2, independent of PC1 expression. Conclusion: PC1 protects cardiomyocytes from mechanical stress necrosis, at least in part, by regulating NIX protein levels.

[Seroprevalence of Bartonella henselae in occupational risk persons]. / Seroprevalencia de Bartonella henselae en personas con riesgo ocupacional.

INTRODUCTION: Bartonella henselae infection is a worldwide zoonosis with the domestic cat as reservoir. Although people with occupational contact with these pets are risk population only few studies of prevalence in them have been reported. METHODS: A study of seroprevalence of B. henselae was performed to veterinaries and other persons with occupational contact with cats, residents from the Bío-Bío region of Chile. Serum IgG antibodies against B. henselae were determined by indirect immunofluorescence (IFI). Demographic data and history of cat bites or scratches were recorded. RESULTS: There were 76 persons included in the study, 18 to 69 years old. A 93.4% had a history of cat scratch or bite. A seroprevalence of 60.5% were found. No differences were found between gender, age, or history of cat scratch or bite. CONCLUSIONS: A high seroprevalence in people from this region with occupational risk were found. No subgroups with higher risk factors than others were identified.